治疗肥胖或许应该从大脑神经系统重要靶点开始

虽然已有研究表明,肥胖人群的大脑胰岛素敏感性和神经递质功能异于常人,但是,肥胖与这种变化之间的因果关系依然扑朔迷离。针对这种异常的研究,似乎是在探讨鸡生蛋还是蛋生鸡的问题。

近日,来自芬兰图尔库 PET 中心的研究人员在《国际肥胖杂志》上发表了一篇重要研究成果。 研究基于41名男性非肥胖人群的三示踪正电子发射断层扫描数据,他们发现早在肥胖之前,大脑中已经出现了促进肥胖的变化。这是迄今为止首次针对这些脑功能变化是否发生在肥胖之前的研究,对肥胖的防治具有重要意义。

很多人都有这样的经历,即使不饿,也总是想要吃东西,一不留神就长胖了。其实,人体能量平衡调节是一个复杂而精妙的过程,与神经体液机制,以及大脑的奖赏回路密切相关。

大脑奖赏回路是怎样工作的?

20世纪50年代,加拿大研究者将小鼠的皮质下区域和一个小踏板相连,每当小鼠按下踏板,相连的神经元就会被激活。很快,他们发现,小鼠只顾着踩踏板,竟把自己活活饿死。大脑奖赏回路也由此被发现。

这个实验中,踩踏板带来的神经元激活给予小鼠愉悦感;但我们的日常生活中,很多情况下,进食可以刺激奖赏回路,成为我们的快乐源泉。

在病态肥胖的人群、啮齿动物中,可见一些大脑的变化,如胰岛素抵抗[3-4],以及μ-阿片类受体(MOR)和大麻素1受体(CB1R)可用性的下调[5-6]。让人不解的是,这些究竟是发生在肥胖前还是肥胖后呢?

研究团队中的Tatu Kantonen等人将目光对准了非肥胖人群,开启了探寻之路。基于BMI、空闲时间体育活动和家族性肥胖风险,他们把通过筛选的41名男性分到了2组,高风险组(19人)和低风险组(22人)。

那么,家族性肥胖风险又是如何定义的呢?研究者基于受试者父母超重/肥胖、2型糖尿病(T2D)的情况进行赋值,区间为0-4。

基于受试者父母肥胖、2型糖尿病(T2D)情况进行赋值

紧接着,Tatu Kantonen等人对受试者进行了PET成像的检测,分别基于[18F]FDG、[11C]carfentanil 和 [18F]FMPEP-d2示踪,获取了高胰岛素-正血糖钳夹下的大脑葡萄糖摄取(BGU)、μ-阿片类受体(MOR)和大麻素1受体(CB1R)情况的数据。

接下来,研究者提出了一个问题:高风险组和低风险组之间,是否存在以上指标的差异呢?

其实,此前就有研究报道,高胰岛素情况下,病态肥胖者的脑葡萄糖摄取普遍增加。

而Tatu Kantonen等人研究也发现,高肥胖风险人群多个脑区的大脑葡萄糖摄取明显升高,重点分布在额颞叶、扣带皮层、下丘脑,以及双侧的岛叶和壳核中。可见,大脑胰岛素抵抗在肥胖前就已经悄然发生。但μ-阿片类受体和大麻素1受体的可用性在两组间并无显著差异。

虽未变胖,但高风险人群的多个脑区BGU已经大不一样了

Tatu Kantonen等人并未止步于此,他们的下一个问题是:在不同脑区,不同类型的风险因素(BMI、体育锻炼和家族性肥胖风险)和研究指标(大脑葡萄糖摄取、μ-阿片类受体、大麻素1受体)之间是否具有相关性?

贝叶斯分层分析显示,家族性肥胖风险与大脑葡萄糖摄取在多个脑区呈强相关。中枢胰岛素抵抗,再加上神经受体信号的改变,可能导致食物摄入量增加和体重增长。


a)家族性肥胖风险与脑葡萄糖摄取正相关的脑区:满满当当,相当广泛。
b)家族性肥胖风险与μ-阿片类受体可用性负相关的脑区:主要分布在前额叶、脑岛和纹状体。

在前额叶、脑岛和纹状体等脑区,家族性肥胖风险与μ-阿片类受体(MOR)可用性呈负相关。

或许MOR下调使得个体对于食物奖赏更为敏感,又或许是机体想通过摄入过量食物来补偿MOR可用性的减少,总之导致了暴饮暴食

此外,既往研究显示,肥胖人群中,血清大麻素(AEA)增加,并伴随着大麻素1受体(CB1R)基因表达的减少。动物研究发现,AEA可通过激活中枢CB1R来刺激食物摄入,并放大甜味的奖赏效应。

而在Tatu Kantonen等人的研究中,不难发现,这种情况已经发生在肥胖前。并且,家族肥胖风险越高,大麻素1受体可用性越低。

本文作者Tatu Kantonen博士说道,控制饱腹感和食欲的中枢神经网络紊乱在肥胖发生之前就已经出现,这些大脑变化与家族性肥胖风险因素密切相关。这表明大脑中枢神经系统有望成为治疗肥胖的重要靶点。

当然,这项研究还是具有一些局限性。如受试者人群仅限男性,研究结论是否适用于女性尚且存疑;再者,研究中仅评估了家族性肥胖风险,并无具体受试者的基因图谱,因此也无法直接确定肥胖遗传风险。

最重要的是,作为一项横断面研究,研究人员只能进行一些相关性分析。目前尚不清楚是鸡生蛋还是蛋生鸡。因此,大脑信号变化导致体重增加的假设仍然需要通过评估受试者的饮食表现来给出判断。

该研究报告在此:

Obesity risk is associated with altered cerebral glucose metabolism and decreased μ-opioid and CB1 receptor availability